Найти
В соответствии с федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ после окончания действия регистрационного удостоверения производитель не имеет право на реализацию этого препарата в аптеки.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активное вещество: Эфавиренз 600 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 240,00 мг, кроскармеллоза натрия 60,00 мг, гипролоза 38,40 мг, лаурилсульфат натрия 12,00 мг, лактозы моногидрат 237,60 мг, магния стеарат 12,00 мг;
Состав оболочки: опадрай желтый 15В 82855 18,00 мг: (гипромеллоза 3сР, гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, тальк, железа оксид желтый, полисорбат 80).
- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
- тяжелая степень печеночной недостаточности (функциональный класс С по системе Чайлд-Пью) (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Фармакокинетика у особых групп пациентов");
- дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);
- одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин, поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку снижается концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- пациентам, имеющим в анамнезе психиатрические расстройства, находящимся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
- пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
- пациентам, имеющим судороги в анамнезе;
- пациентам, принимающим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови);
- при одновременном применении эфавиренза и артеметера/люмефантрина.
При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.
Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.
Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.
Препарат Эфкур-600 принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном натощак. Повышение концентрации эфавиренза в крови, наблюдаемое при применении препарата во время приема пищи, может привести к повышению частоты нежелательных реакций.
Терапию препаратом Эфкур-600 должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Эфкур-600 должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.
Взрослые
Препарат Эфкур-600 назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.
Коррекция доз
Если препарат Эфкур-600 применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза препарата Эфкур-600 должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Если препарат Эфкур-600 применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Эфкур-600 до 800 мг 1 раз в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Дети от 3-х лет
Препарат Эфкур-600 назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1). Препарат Эфкур-600 может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.
Таблица 1. Дозы для детей при назначении препарата Эфкур-600 один раз в сутки *)
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Масса тела, кг ¦ Доза препарата Эфкур-600 - 600 мг ¦ +--------------------------+---------------------------------------------¦ ¦ 13-15 ¦ 200 ¦ +--------------------------+---------------------------------------------¦ ¦ 15-20 ¦ 250 ¦ +--------------------------+---------------------------------------------¦ ¦ 20-25 ¦ 300 ¦ +--------------------------+---------------------------------------------¦ ¦ 25-32,5 ¦ 350 ¦ +--------------------------+---------------------------------------------¦ ¦ 32,5-40 ¦ 400 ¦ +--------------------------+---------------------------------------------¦ ¦ От 40 и более ¦ 600 ¦ +------------------------------------------------------------------------+
*) дозы для пациентов с массой тела менее 40 кг приведены для информации и неприменимы для таблеток дозировкой 600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести не требуется изменение дозы эфавиренза. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных побочных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел "Особые указания").
Не рекомендуется применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.
В целом эфавиренз хорошо переносится. Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, представлены ниже.
Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100); редко (>/=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ
Часто: гипертриглицеридемия.
Нечасто: гиперхолестеринемия.
Нарушения психики
Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница.
Нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальная попытка, суицидальные намерения.
Редко: бред, невроз, смерть вследствие суицида.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головные боли, сонливость.
Нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: шум в ушах, вертиго.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Редко: одышка.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: "приливы" крови к коже лица.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Нечасто: острый гепатит.
Редко: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: кожная сыпь.
Часто: кожный зуд.
Нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Редко: фотоаллергический дерматит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: гинекомастия.
Общие расстройства
Часто: повышенная утомляемость.
ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ
Кожная сыпь.
В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1%.
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.
Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. Особые указания).
Симптомы со стороны психики.
У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%, агрессивное поведение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и 0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.
Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.
Симптомы со стороны нервной системы.
У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч.
Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. Фармакокинетика). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. Способ применения и дозы). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.
Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.
Печеночная недостаточность.
В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. Особые указания).
Липодистрофия и метаболические нарушения:
Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желез.
Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Особые указания).
Остеонекроз.
Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. Особые указания).
Лабораторные показатели
- "Печеночные" ферменты: повышение активности АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.
- Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.
- Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) па 23-34% и триглицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХСЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.
- Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.
Дети и подростки
Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.
ДРУГИЕ ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Активность "печеночных" ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С
Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. Особые указания).
Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. раздел "Фармакодинамика").
Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при одновременном применении с рифампицином).
Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе экстракта Гинкго Билоба.
При назначении препаратов для одновременного применения с препаратом Эфкур-600 врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.
На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Сопутствующая антиретровирусная терапия: если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.
Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз.
Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса. Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.
Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие антиретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. "Побочное действие").
Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).
Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом врачу.
Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел "С осторожностью").
Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.
Судорожные припадки: сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина с эфавирензом концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.
Нежелательные явления со стороны печени: в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности "печеночных" ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторах риска.
Влияние пищи: при применении препарата Эфкур-600 во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. "Фармакологические свойства"), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется принимать препарат Эфкур-600 натощак, желательно на ночь.
Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.
Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Липодистрофия и метаболические нарушения: комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липомазотом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови.
Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.
Остеонекроз: хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с заболеваниями печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью) (см. разделы "Противопоказания"; "Фармакологические свойства") и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эфкур-600 пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.
Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой.
У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ.
При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.
Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Фармакологические свойства"). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.
Пациенты пожилого возраста: поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.
Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.
У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.
В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.
Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, неясен (см. разделы "Фармакологические свойства", "Фармакокинетика").
Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.
ПРОТИВОПОКАЗАННАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином и метилэргометрином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия (см. раздел "Противопоказания").
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. раздел "Противопоказания").
Другие взаимодействия
Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "<<", уменьшение значения - стрелкой ">>", если показатель остается без изменений - стрелкой "<-->"; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как "к8ч" или "к12ч". При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.
+-----------------------------------------------------------------------+
¦ Лекарственные ¦Влияние на концентрацию¦ Рекомендации, ¦
¦препараты, разделенные ¦препарата в сыворотке. ¦касающиеся возможности ¦
¦ по ¦ Среднее изменение ¦ одновременного ¦
¦фармакотерапевтическим ¦ значений AUC, Сmax, ¦ применения с ¦
¦ группам (доза) ¦ Сmin (%) и ¦ эфавирензом ¦
¦ ¦ доверительные ¦ ¦
¦ ¦ интервалы, если ¦ ¦
¦ ¦ применимоа (механизм) ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Антиретровирусные лекарственные средства ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы ВИЧ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Атазанавир/ритонавир/эф¦Атазанавир (после¦Одновременное ¦
¦авиренз (400 мг 1 раз в¦полудня): ¦применение эфавиренза с¦
¦сутки/100 мг 1 раз в¦AUC: <--> (от >>9 до¦атазанавиром/ритонави- ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦<<10) ¦ром не рекомендуется.¦
¦сутки, вес препараты¦Сmax: 17%* (от <<8 до¦Если требуется¦
¦принимались во время¦<<27) ¦одновременное ¦
¦приема пищи) ¦Сmin: >>42%* (от >>31¦применение атазанавира¦
¦Атазанавир/ритонавир/эф¦до >>51) ¦с ННИОТ, необходимо¦
¦авиренз (400 мг 1 раз в¦Атазанавир (после¦рассмотреть, ¦
¦сутки/200 мг 1 раз в¦полудня): ¦целесообразность ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦AUC: <-->*/** (от >>10¦увеличения дозы¦
¦сутки, все препараты¦до <<26) ¦атазанавира до 400 мг и¦
¦принимались во время¦Сmax: <-->*/** (от >>15¦ритонавира до 200 мг, и¦
¦приема пищи) ¦до <<26) ¦комбинации с¦
¦ ¦Сmin: <<12%*/** (от¦эфавирензом, с¦
¦ ¦>>16 до <<49) ¦обеспечением шинельного¦
¦ ¦(индукция CYP3A4). ¦клинического ¦
¦ ¦ ¦мониторинга. ¦
¦ ¦* При сравнении с¦ ¦
¦ ¦атазанавиром 300¦ ¦
¦ ¦мг/ритонавиром 100 мг 1¦ ¦
¦ ¦раз в сутки вечером без¦ ¦
¦ ¦эфавиренза. Такое¦ ¦
¦ ¦снижение Сmin¦ ¦
¦ ¦атазанавира может¦ ¦
¦ ¦отрицательно влиять на¦ ¦
¦ ¦эффективность ¦ ¦
¦ ¦атазанавира. ¦ ¦
¦ ¦**основано на¦ ¦
¦ ¦историческом сравнении.¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Дарунавир/ритонавир/эфа¦Дарунавир: ¦Одновременный прием¦
¦виренз (300 мг 2 раза¦AUC: >>13% ¦эфавиренза и¦
¦в сутки*/100 мг 2 рази¦Сmin: >>31% ¦дарунавира/ригонавира ¦
¦в сутки/600 мг 1 раз в¦Сmax: >>15% ¦(800 мг/100 мг 1 раз в¦
¦сутки) ¦(индукция CYP3A4) ¦сутки) может привести к¦
¦* ниже рекомендованной¦Эфавиренз: ¦снижению Сmin¦
¦дозы. ¦AUC: <<21% ¦дарунавира. Если¦
¦Подобные результаты¦Cmin: <<17% ¦эфавиренз необходимо¦
¦ожидаются и при¦Сmax: <<15% ¦применять одновременно¦
¦применении в¦(ингибирование CYP3A4) ¦с ¦
¦рекомендованных дозах. ¦ ¦дарунавиром/ритонавиром¦
¦ ¦ ¦. следует применять¦
¦ ¦ ¦комбинацию ¦
¦ ¦ ¦дарунавир/ритонавир в¦
¦ ¦ ¦режиме 600 мг/100 мг 2¦
¦ ¦ ¦раза в сутки. Однако¦
¦ ¦ ¦такую комбинацию¦
¦ ¦ ¦следует назначать с¦
¦ ¦ ¦осторожностью. См.¦
¦ ¦ ¦инструкцию по¦
¦ ¦ ¦медицинскому применению¦
¦ ¦ ¦дарунавира/ритонавира. ¦
¦ ¦ ¦См. также ниже¦
¦ ¦ ¦информацию по¦
¦ ¦ ¦ритонавиру. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Фосампренавир/ритонавир¦Клинически значимого¦Коррекция дозы ни¦
¦/эфавиренз (700 мг 2¦фармакокинетического ¦одного из этих¦
¦раза в сутки/100 мг 2¦взаимодействия не¦лекарственных средств¦
¦раза в сутки/600 мг 1¦выявлено. ¦не требуется. ¦
¦раз в сутки) ¦ ¦См. также ниже¦
¦ ¦ ¦информацию по¦
¦ ¦ ¦ритонавиру. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Фосампренавир/нелфина- ¦Взаимодействие не¦Коррекция дозы ни¦
¦вир/эфавиренз ¦изучалось. ¦одного из этих¦
¦ ¦ ¦лекарственных средств¦
¦ ¦ ¦не требуется. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Фосампренавир/саквина- ¦Взаимодействие не¦Использование такой¦
¦вир/эфавиренз ¦изучалось. ¦комбинации не¦
¦ ¦ ¦рекомендуется, ¦
¦ ¦ ¦поскольку ожидается¦
¦ ¦ ¦значимое снижение¦
¦ ¦ ¦экспозиции обоих¦
¦ ¦ ¦ингибиторов протезы¦
¦ ¦ ¦ВИЧ. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Индинавир/эфавиренз ¦Индинавир: ¦Хотя клиническая¦
¦(800 мг к8ч/ 200 мг 1¦AUC: >>31% (от >>8 до¦значимость снижения¦
¦раз в сутки) ¦>>47) ¦концентрации индинавира¦
¦ ¦Сmin: >>40% ¦не установлена,¦
¦ ¦Сходное снижение¦наблюдавшееся ¦
¦ ¦экспозиции индинавира¦фармакокинетическое ¦
¦ ¦наблюдалось в случаях,¦взаимодействие должно¦
¦ ¦когда индинавир (1000¦приниматься во внимание¦
¦ ¦мг к8ч) вводился в¦при выборе режима¦
¦ ¦комбинации с¦терапии, включающего¦
¦ ¦эфавирензом (600 мг 1¦одновременно эфавиренз¦
¦ ¦раз в сутки), (индукция¦и индинавир. ¦
¦ ¦CYP3A4) ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦эфавиренза не¦
¦ ¦клинически значимого¦требуется, если он¦
¦ ¦фармакокинетического ¦назначается с¦
¦ ¦взаимодействия не¦индинавиром иди с¦
¦ ¦наблюдалось. ¦индинавиром/ритонавиром¦
+-----------------------+-----------------------¦(-) ¦
¦Индинавир/ритонавир/эфа¦Индинавир: ¦См. также ниже сведения¦
¦виренз (800 мг 2 раза в¦AUC: >>25% (от >>16 до¦по ритонавиру. ¦
¦сутки/100 мг 2 раза в¦>>32)b ¦ ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦Сmax: >>17% (от >>6 до¦ ¦
¦сутки) ¦>>26)b ¦ ¦
+-----------------------¦Сmin: >>50% (от >>40 до¦ ¦
¦ ¦>>59)b ¦ ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦Клинически значимого¦ ¦
¦ ¦взаимодействия не¦ ¦
¦ ¦наблюдалось. ¦ ¦
¦ ¦Среднее геометрическое¦ ¦
¦ ¦значение Сmin¦ ¦
¦ ¦индинавира (0,33 мг/л)¦ ¦
¦ ¦при его применении в¦ ¦
¦ ¦комбинации ¦ ¦
¦ ¦с ритонавиром и¦ ¦
¦ ¦эфавирензом было¦ ¦
¦ ¦больше, чем при его¦ ¦
¦ ¦применении в¦ ¦
¦ ¦монотерапии по 800 мг¦ ¦
¦ ¦к8ч (Cmin 0,15 мг/л). У¦ ¦
¦ ¦пациентов, ¦ ¦
¦ ¦инфицированных ВИЧ-1 (n¦ ¦
¦ ¦= 6), показатели¦ ¦
¦ ¦фармакокинетики ¦ ¦
¦ ¦индинавира и эфавиренза¦ ¦
¦ ¦обычно были сопоставимы¦ ¦
¦ ¦с таковыми у¦ ¦
¦ ¦неинфицированных ¦ ¦
¦ ¦добровольцев ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Лопинавир/ритонавир в¦Существенное снижение¦При одновременном¦
¦мягких капсулах или в¦экспозиции лопинавира. ¦назначении с¦
¦растворе для приема¦ ¦эфавирензом следует¦
¦внутрь/эфавиренз ¦ ¦рассмотреть ¦
¦ ¦ ¦целесообразность ¦
¦ ¦ ¦увеличения доз¦
¦ ¦ ¦лопинавира и ритонавира¦
¦ ¦ ¦в мягких капсулах или в¦
¦ ¦ ¦растворе для приема¦
¦ ¦ ¦внутрь на 33% (по 4¦
¦ ¦ ¦капсулы/~6,5 мл 2 раза¦
¦ ¦ ¦в сутки вместо 3¦
¦ ¦ ¦капсул/5 мл 2 раза в¦
¦ ¦ ¦сутки). Однако следует¦
¦ ¦ ¦соблюдать осторожность,¦
¦ ¦ ¦поскольку такая¦
¦ ¦ ¦коррекция дозы для ¦
¦ ¦ ¦некоторых пациентов¦
¦ ¦ ¦может оказаться¦
¦ ¦ ¦недостаточной. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Лопинавир/ритонавир в¦Концентрации ¦Доза лопинавира и¦
¦таблетках/эфавиренз ¦лопинавира: ¦ритонавира в таблетках¦
¦(400/100 мг 2 раза в¦>>30-40% ¦должна быть увеличена¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦Концентрации лопинавира¦до 500/125 мг 2 раза и¦
¦сутки) ¦сходны с таковыми при¦сутки при одновременном¦
¦(500/125 мг 2 раза в¦применении ¦применении с¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦лопинавира/ритонавира ¦эфавирензом 600 мг 1¦
¦сутки) ¦по 400/100 мг 2 раза в¦раз в сутки. ¦
¦ ¦сутки без эфавиренза. ¦См. также ниже¦
¦ ¦ ¦информацию по¦
¦ ¦ ¦ритонавиру. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Нелфинавир/эфавиренз ¦Нелфинавир: ¦Коррекция дозы ни¦
¦(750 мг к8ч/600 мг 1¦AUC: <<20% (от <<8 до¦одного из этих¦
¦раз в сутки) ¦<<34) ¦лекарственных средств¦
¦ ¦Сmax: <<21% (от <<10 до¦не требуется. ¦
¦ ¦<<33) ¦ ¦
¦ ¦Данная комбинация¦ ¦
¦ ¦обычно хорошо¦ ¦
¦ ¦переносится. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Ритонавир/эфавиренз ¦Ритонавир: ¦При назначении¦
¦(500 мг 2 раза в¦AUC утром: <<18% (<<6 -¦эфавиренза с¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦<<33) ¦ритонавиром в низких¦
¦сутки) ¦AUC вечером: <--> ¦дозах следует учитывать¦
¦ ¦Сmax утром: <<24% (<<12¦возможность увеличения¦
¦ ¦- <<38) ¦частоты связанных с¦
¦ ¦Сmax вечером: <--> ¦эфавирензом ¦
¦ ¦Cmin утром: <<42% (<<9¦нежелательных явлений¦
¦ ¦- <<86) b ¦вследствие возможного¦
¦ ¦Cmin вечером: <<24%¦фармакодинамического ¦
¦ ¦(<<3 - <<50)b ¦взаимодействия. ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦AUC: <<21% (<<10 -¦ ¦
¦ ¦<<34)Сmax: <<14% (<<4 -¦ ¦
¦ ¦<<26) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: <<25% (<<7 -¦ ¦
¦ ¦<<46)b ¦ ¦
¦ ¦(ингибирование ¦ ¦
¦ ¦CYP-опосредоваиного ¦ ¦
¦ ¦окислительного ¦ ¦
¦ ¦метаболизма) ¦ ¦
¦ ¦При приеме эфавиренза в¦ ¦
¦ ¦комбинации с¦ ¦
¦ ¦ритонавиром по 500 мг¦ ¦
¦ ¦или 600 мг 2 раза в¦ ¦
¦ ¦сутки переносимость¦ ¦
¦ ¦была низкой (например,¦ ¦
¦ ¦наблюдались ¦ ¦
¦ ¦головокружение, ¦ ¦
¦ ¦тошнота, парестезия,¦ ¦
¦ ¦повышение активности¦ ¦
¦ ¦"печеночных" ¦ ¦
¦ ¦ферментов). ¦ ¦
¦ ¦Достаточные данные о¦ ¦
¦ ¦переносимости ¦ ¦
¦ ¦эфавиренза в комбинации¦ ¦
¦ ¦с ритонавиром в низких¦ ¦
¦ ¦дозах (по 100 мг 1 или¦ ¦
¦ ¦2 раза в сутки)¦ ¦
¦ ¦отсутствуют. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Саквинавир/ритонавир/эф¦Взаимодействие не¦Отсутствуют данные,¦
¦авиренз ¦изучалось. ¦позволяющие разработать¦
¦ ¦ ¦рекомендации по режиму¦
¦ ¦ ¦дозирования. См. также¦
¦ ¦ ¦выше информацию по¦
¦ ¦ ¦ритонавиру. Применение ¦
¦ ¦ ¦эфавиренза в комбинации¦
¦ ¦ ¦с саквинавиром в¦
¦ ¦ ¦качестве единственного¦
¦ ¦ ¦ингибитора протеазы ВИЧ¦
¦ ¦ ¦не рекомендуется. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Маравирок/эфавиренз ¦Маравирок: ¦См. инструкции по¦
¦(100 мг 2 раза в¦AUC12: >>45%¦медицинскому применению¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦(>>38->>51) ¦лекарственных ¦
¦сутки) ¦Сmax: >>51% (>>37 -¦препаратов, в состав¦
¦ ¦>>62) ¦которых входит¦
¦ ¦Концентрации эфавиренза¦маравирок. ¦
¦ ¦не измерялись,¦ ¦
¦ ¦взаимодействие не¦ ¦
¦ ¦ожидается. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибитор интегразы ВИЧ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ралтегравир/эфавиренз ¦Ралтегравир: ¦Коррекция дозы¦
¦(400 мг однократная¦AUC: >>36% ¦ралтегравира не¦
¦доза/-) ¦С12: >>21% ¦требуется. ¦
¦ ¦Сmax: >>36% ¦ ¦
¦ ¦(индукция фермента¦ ¦
¦ ¦УДФ-ГТ1А1) ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Лекарственные средства из групп НИОТ и ННИОТ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦НИОТ/эфавиренз ¦Исследования ¦Коррекция дозы ни¦
¦ ¦взаимодействий ¦одного из данных¦
¦ ¦эфавиренза и препаратов¦лекарственных средств¦
¦ ¦из группы НИОТ не¦не требуется. ¦
¦ ¦проводились, за¦ ¦
¦ ¦исключением ¦ ¦
¦ ¦взаимодействий с¦ ¦
¦ ¦ламивуднном, ¦ ¦
¦ ¦зидовудином и¦ ¦
¦ ¦тенофовира ¦ ¦
¦ ¦дизопроксилфумаратом. ¦ ¦
¦ ¦Клинически значимые¦ ¦
¦ ¦взаимодействия не¦ ¦
¦ ¦предполагаются, ¦ ¦
¦ ¦поскольку метаболизм¦ ¦
¦ ¦препаратов из группы¦ ¦
¦ ¦НИОТ протекает путями,¦ ¦
¦ ¦отличными от таковых¦ ¦
¦ ¦для эфавиренза, и¦ ¦
¦ ¦маловероятно, что они¦ ¦
¦ ¦будут конкурировать за¦ ¦
¦ ¦одни и те же¦ ¦
¦ ¦метаболизирующие ¦ ¦
¦ ¦ферменты и пути¦ ¦
¦ ¦выведения. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦ННИОТ/эфавиренз ¦Взаимодействие не¦Поскольку применение¦
¦ ¦изучалось. ¦двух ННИОТ не¦
¦ ¦ ¦обеспечивает ¦
¦ ¦ ¦преимущества с точки¦
¦ ¦ ¦зрения эффективности и¦
¦ ¦ ¦безопасности, ¦
¦ ¦ ¦одновременное ¦
¦ ¦ ¦применение эфавиренза и¦
¦ ¦ ¦другого средства из¦
¦ ¦ ¦группы ННИОТ не¦
¦ ¦ ¦рекомендуется. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Лекарственные средства против вируса гепатита С ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Боцепревир/эфавиренз ¦AUC: <--> 19%* ¦Клиническая значимость¦
¦(800 мг 3 раза в¦Сmax: <--> 8% ¦уменьшения концентрации¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦Cmin: >>44% ¦боцепревира в плазме¦
¦сутки) ¦Эфавиренз: ¦крови не установлена. ¦
¦ ¦AUC: <-->20% ¦ ¦
¦ ¦Сmax: <-->11% ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>12%¦ ¦
¦ ¦(>>24%-<<1%) ¦ ¦
¦ ¦(индукция CYP3A влияет¦ ¦
¦ ¦на боцепревир) ¦ ¦
¦ ¦*0-8 ч ¦ ¦
¦ ¦Отсутствие эффекта¦ ¦
¦ ¦("->) соответствует¦ ¦
¦ ¦уменьшению среднего¦ ¦
¦ ¦соотношения не > чем на¦ ¦
¦ ¦20% или увеличению не >¦ ¦
¦ ¦чем на 25%. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Телапревир/эфавиренз ¦Телапревир ¦При совместном¦
¦(1125 мг каждые 8 м/600¦(относительно к 750 мг¦применении телапревира¦
¦мг 1 раз в сутки) ¦каждые 8 ч): ¦и эфавиренза¦
¦ ¦AUC: >>18% (>>8 - >>27)¦рекомендуется увеличить¦
¦ ¦Сmax: >>14% (>>3 -¦дозу телапревира до¦
¦ ¦>>24) ¦1125 мг каждые 8 ч. ¦
¦ ¦Cmin: >>25% (>>14 -¦ ¦
¦ ¦>>34)% ¦ ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦AUC: >>18% (>>10 -¦ ¦
¦ ¦>>26) ¦ ¦
¦ ¦Сmax: >>24% (>>15 -¦ ¦
¦ ¦>>32) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>10% (<<1 -¦ ¦
¦ ¦>>19)% ¦ ¦
¦ ¦(индукция CYР3A4) ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Симепревир/эфавиренз ¦Симепревир: ¦Одновременный прием¦
¦(150 мг 1 раз в сутки/¦AUC: >>71% (>>67 -¦симепревира с¦
¦600 мг 1 раз в сутки) ¦>>74) ¦эфавирензом приводит к¦
¦ ¦Сmax: >>51% (>>46 -¦существенному снижению¦
¦ ¦>>56) ¦концентрации ¦
¦ ¦Cmin: >>91% (>>88 -¦симепревира в плазме¦
¦ ¦>>92) ¦вследствие индукции ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦CYP3A эфавирензом, что¦
¦ ¦AUC: <-->, Сmax:<-->,¦может привести к потере¦
¦ ¦Cmin: <-->, ¦терапевтического ¦
¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦эффекта симепревира. ¦
¦ ¦ ¦Совместное применение¦
¦ ¦ ¦симепревира и¦
¦ ¦ ¦эфавиренза не¦
¦ ¦ ¦рекомендуется ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Антибиотики ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Азитромицин/эфавиренз ¦Клинически значимого¦Коррекция дозы ни¦
¦(600 мг в виде¦фармакокинетического ¦одного из данных¦
¦однократной дозы/400 мг¦взаимодействия не¦лекарственных средств¦
¦1 раз в сутки) ¦выявлено. ¦не требуется. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Кларитромицин/эфавиренз¦Кларитромицин: ¦Клиническая значимость¦
¦(500 мг к12ч/400 мг 1¦AUC: >>39%(>>30 - >>46)¦изменений концентрации¦
¦раз в сутки) ¦Сmax: >>26% (>>15 -¦кларитромицина в плазме¦
¦ ¦>>35) ¦крови не установлена.¦
¦ ¦14-Гидроксиметаболит ¦Вместо кларитромицина¦
¦ ¦кларитромицина: ¦следует рассмотреть¦
¦ ¦AUC: <<34% (<<18 -¦возможность применения¦
¦ ¦<<53) ¦другого антибиотика,¦
¦ ¦Сmax: <<49% (<<32 -¦например, азитромицина.¦
¦ ¦<<69) ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦эфавиренза не¦
¦ ¦AUC: <--> ¦требуется. ¦
¦ ¦Сmax: <<11% (<<3 -¦ ¦
¦ ¦<<19) ¦ ¦
¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦ ¦
¦ ¦Кожная сыпь наблюдалась¦ ¦
¦ ¦у 46% неинфицированных¦ ¦
¦ ¦добровольцев, ¦ ¦
¦ ¦одновременно ¦ ¦
¦ ¦принимавших эфавиренз и¦ ¦
¦ ¦кларитромицин. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Другие антибиотики из¦Взаимодействие не¦Отсутствуют данные,¦
¦группы макролидов¦изучалось. ¦позволяющие ¦
¦(например, ¦ ¦разработать, ¦
¦эритромицин)/эфавиренз ¦ ¦рекомендации по режиму¦
¦ ¦ ¦дозирования. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противотуберкулезные лекарственные средства ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Рифабутин/эфавиренз ¦Рифабутин: ¦Суточная доза¦
¦(300 мг 1 раз в¦AUC: >>38% (>>28 -¦рифабутина должна быть¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦>>47) ¦увеличена на 50%, если¦
¦сутки) ¦Сmax: >>32% (>>15 -¦планируется ¦
¦ ¦>>46) ¦одновременное ¦
¦ ¦Cmin: >>45% (>>31 -¦применение с¦
¦ ¦>>56) ¦эфавирензом. Следует¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦также рассмотреть¦
¦ ¦AUC: <--> ¦целесообразность ¦
¦ ¦Сmax: <--> ¦удвоения дозы¦
¦ ¦Cmin: >>12% (>>24 -¦рифабутина при¦
¦ ¦<<1) ¦применении рифабутина 2¦
¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦или 3 раза в неделю в¦
¦ ¦ ¦комбинации с¦
¦ ¦ ¦эфавирензом. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Рифампицин/эфавиренз ¦Эфавиренз: ¦Если эфавиренз¦
¦(600 мг 1 раз в¦AUC: >>26% (>>15 -¦применяется ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦>>36) ¦одновременно с¦
¦сутки) ¦Сmax: >>20% (>>11 -¦рифампицином у¦
¦ ¦>>28) ¦пациентов с массой тела¦
¦ ¦Cmin: >>32% (>>15 -¦50 кг и более, суточную¦
¦ ¦>>46) ¦дозу эфавиренза следует¦
¦ ¦(индукция CYP3A4 и¦увеличить до 800 мг,¦
¦ ¦CYP2B6) ¦чтобы обеспечить¦
¦ ¦ ¦экспозицию, сходную с¦
¦ ¦ ¦таковой при применении¦
¦ ¦ ¦эфавиренза в суточной¦
¦ ¦ ¦дозе 600 мг без¦
¦ ¦ ¦рифампицина. ¦
¦ ¦ ¦Клинический эффект¦
¦ ¦ ¦такой коррекции дозы до¦
¦ ¦ ¦сих пор не изучен. ¦
¦ ¦ ¦При коррекции дозы¦
¦ ¦ ¦также следует учитывать¦
¦ ¦ ¦индивидуальную ¦
¦ ¦ ¦переносимость и¦
¦ ¦ ¦вирусологический ответ¦
¦ ¦ ¦(см. "Фармакологические¦
¦ ¦ ¦свойства", ¦
¦ ¦ ¦"Фармакокинетика"). ¦
¦ ¦ ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦ ¦рифампицина не¦
¦ ¦ ¦требуется. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противогрибковые лекарственные средства ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Итраконазол/эфавиренз ¦Итраконазол: ¦Поскольку нельзя¦
¦(200 мг к12ч/600 мг 1¦AUC: >>39% (>>21 -¦выработать рекомендаций¦
¦раз в сутки) ¦>>53) ¦по режиму дозирования¦
¦ ¦Сmax: >>37% (>>20 -¦итраконазола, следует¦
¦ ¦>>51) ¦рассмотреть возможность¦
¦ ¦Cmin: >>44% (>>27 -¦применения ¦
¦ ¦>>58) ¦альтернативных ¦
¦ ¦(снижение концентраций¦противогрибковых ¦
¦ ¦итраконазола вследствие¦лекарственных средств. ¦
¦ ¦индукции CYP3A4) ¦ ¦
¦ ¦Гидрокситраконазол: ¦ ¦
¦ ¦AUC: >>37% (>>14 -¦ ¦
¦ ¦>>55) ¦ ¦
¦ ¦Сmax: >>35% (>>12 -¦ ¦
¦ ¦>>52) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>43% (>>18 -¦ ¦
¦ ¦>>60) ¦ ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦не выявлено клинически¦ ¦
¦ ¦значимых изменений. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Позаконазол/эфавиренз ¦Позаконазол: ¦Следует избегать¦
¦-/400 мг 1 раз в сутки ¦AUC: >>50% ¦одновременного ¦
¦ ¦Сmax: >>45% ¦применения позаконазола¦
¦ ¦(индукция ¦и эфавиренза, если¦
¦ ¦УДФ-глюкуронирования) ¦только ожидаемая польза¦
¦ ¦ ¦для пациента не¦
¦ ¦ ¦превышает возможный¦
¦ ¦ ¦риск. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Вориконазол/эфавирен ¦Вориконазол: ¦При одновременном¦
¦(200 мг 2 раза в¦AUC: >>77% ¦применении эфавиренза с¦
¦сутки/400 мг 1 раз в¦Сmax: >>61% ¦вориконазолом ¦
¦сутки) ¦Эфавиренз: ¦поддерживающая доза¦
¦ ¦AUC: <<44% ¦вориконазола должна¦
¦ ¦Сmax: <<38% ¦быть увеличена до 400¦
+-----------------------+-----------------------¦мг 2 раза в сутки, а¦
¦Вориконазол/эфавиренз ¦Вориконазол: ¦доза эфавиренза снижена¦
¦(400 мг 2 раза в¦AUC: >>7% (>>23 -¦на 50%, т.e. до 300 мг¦
¦сутки/300 мг 1 раз в¦<<13)* ¦1 раз в сутки. Если¦
¦сутки) ¦Сmax: <<23% (>>1 -¦применение вориконазола¦
¦ ¦<<53)* ¦будет прекращено, то¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦доза эфавиренза должна¦
¦ ¦AUC: <<17% (<<6 -¦быть восстановлена до¦
¦ ¦<<29)** ¦начальной. Следует¦
¦ ¦Сmax: <-->** ¦иметь в виду, что¦
¦ ¦* по сравнению с 200 мг¦таблетки с низкой дозой¦
¦ ¦2 раза в сутки при¦эфавиренза в РФ не¦
¦ ¦применении в¦зарегистрированы. ¦
¦ ¦монотерапии ¦ ¦
¦ ¦** по сравнению с 600¦ ¦
¦ ¦мг 1 раз в сутки при¦ ¦
¦ ¦применении в¦ ¦
¦ ¦монотерапии ¦ ¦
¦ ¦(конкурентное ¦ ¦
¦ ¦ингибирование ¦ ¦
¦ ¦окислительного ¦ ¦
¦ ¦метаболизма) ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Флуконазол/эфавиренз ¦Клинически значимого¦Коррекция дозы ни¦
¦(200 мг 1 раз в сутки/¦взаимодействия не¦одного из данных¦
¦400 мг 1 раз в сутки) ¦выявлено. ¦лекарственных средств¦
¦ ¦ ¦не требуется. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Кетоконазол и другие¦Взаимодействие не¦Отсутствуют данные,¦
¦противогрибковые ¦изучалось. ¦позволяющие разработать¦
¦средства - производные¦ ¦рекомендации по режиму¦
¦имидазола ¦ ¦дозирования. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Атовахон/прогуанил/эфа-¦Атовахон: ¦По возможности следует¦
¦виренз (250 мг/100 мг¦AUC: >>75% (от >>62 до¦избегать одновременного¦
¦однократная доза/600 мг¦>>84) ¦применения ¦
¦1 раз в сутки) ¦Сmax: >>44% (от >>20 до¦атовахона/прогуанила с¦
¦ ¦>>61) ¦эфавирензом. ¦
¦ ¦Прогуанил: ¦ ¦
¦ ¦AUC: >>43% (от >>7 до¦ ¦
¦ ¦>>65) ¦ ¦
¦ ¦Сmax: <--> ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Артеметер/люмефантрин/э¦Артеметер: ¦Возможно снижение¦
¦фавиренз (20 мг/120 мг,¦AUC: >>51% ¦антималярийного эффекта¦
¦6 приемов по 4 таблетки¦Cmax: >>21% ¦вследствие снижения¦
¦в течение 3 дней/600 мг¦Дигидроартемизинин ¦концентрации артеметера¦
¦1 раз в сутки) ¦AUC: >>46% ¦и люмефантрина при¦
¦ ¦Сmax: >>38% ¦одновременном ¦
¦ ¦Люмефантрин ¦применении с¦
¦ ¦AUC: >>21% ¦эфавирензом. Следуeт¦
¦ ¦Сmax: <--> ¦соблюдать осторожность¦
¦ ¦Эфавиренз ¦при одновременном¦
¦ ¦AUC: >>17% ¦применении эфавиренза с¦
¦ ¦Сmax: <--> ¦артеметером и¦
¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦люмефантрином. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТАЦИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Антациды, содержащие¦Как антациды,¦Маловероятно, что при¦
¦алюминия гидроксид -¦содержащие алюминия¦применении эфавиренза с¦
¦магния гидроксид -¦гидроксид или магния¦лекарственными ¦
¦симетикон/эфавиренз (30¦гидроксид, так и¦средствами, которые¦
¦мл однократная¦фамотидин не оказывают¦влияют на pН¦
¦доза/400 мг¦неблагоприятного ¦желудочного ¦
¦однократная доза)¦влияния на всасывание¦содержимого, изменится¦
¦Фамотидин/эфавиренз ¦эфавиренза. ¦всасываемость ¦
¦(40 мг однократная¦ ¦эфавиренза. ¦
¦доза/400 мг однократная¦ ¦ ¦
¦доза) ¦ ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНКСИОЛИТИКИ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Лоразепам/эфавиренз (2¦Лоразепам: ¦Коррекция дозы ни¦
¦мг однократная доза/600¦AUC: <<7% (<<1 - <<14) ¦одного из данных¦
¦мг 1 раз в сутки) ¦Сmax: <<16% (<<2 -¦лекарственных средств¦
¦ ¦<<32) ¦не требуется. ¦
¦ ¦Эти изменения не¦ ¦
¦ ¦расцениваются как¦ ¦
¦ ¦клинически значимые. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Варфарин/эфавиренз ¦Взаимодействие не¦Может потребоваться¦
¦Аценокумарол/эфавиренз ¦изучалось. Возможно как¦коррекция дозы¦
¦ ¦увеличение, так и¦варфарина/аценокумарола¦
¦ ¦уменьшение концентрации¦. ¦
¦ ¦варфарина/аценокумарола¦ ¦
¦ ¦в плазме крови под¦ ¦
¦ ¦влиянием эфавиренза. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Карбамазепин/эфавиренз ¦Карбамазепин: ¦Отсутствуют данные, на¦
¦(400 мг 1 раз в¦AUC: >>27% (>>20 -¦основании которых можно¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦>>33) ¦разработать ¦
¦сутки) ¦Сmax: >>20% (>>15 -¦рекомендации по режиму¦
+-----------------------¦>>24) ¦дозирования. Следует¦
¦ ¦Cmin: >>35% (>>24 -¦рассмотреть возможность¦
¦ ¦>>44) ¦применения другого¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦противосудорожного ¦
¦ ¦AUC: >>36% (>>32 -¦лекарственного ¦
¦ ¦>>40) ¦средства. Рекомендуется¦
¦ ¦Сmax: >>21% (>>15 -¦проводить периодический¦
¦ ¦>>26) ¦мониторинг концентрации¦
¦ ¦Cmin: >>47% (>>41 -¦карбамазепина в плазме¦
¦ ¦>>53) ¦крови. ¦
¦ ¦(снижение концентраций¦ ¦
¦ ¦карбамазепина ¦ ¦
¦ ¦вследствие индукции¦ ¦
¦ ¦CYP3A4; снижение¦ ¦
¦ ¦концентраций эфавиренза¦ ¦
¦ ¦вследствие индукции¦ ¦
¦ ¦CYP3A4 и CYP2B6).¦ ¦
¦ ¦Равновесные значения¦ ¦
¦ ¦AUC, Сmax и Cmin¦ ¦
¦ ¦активного метаболита¦ ¦
¦ ¦карбамазепина эпоксида¦ ¦
¦ ¦не изменяются. ¦ ¦
¦ ¦Взаимодействие при¦ ¦
¦ ¦одновременном ¦ ¦
¦ ¦применении более¦ ¦
¦ ¦высоких доз эфавиренза¦ ¦
¦ ¦или карбамазепина не¦ ¦
¦ ¦изучалось. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Фенитоин, фенобарбитал¦Взаимодействие не¦Если эфавиренз¦
¦и другие¦изучалось. Возможно как¦применяется ¦
¦противосудорожные ¦уменьшение, так и¦одновременно с¦
¦лекарственные средства,¦увеличение концентраций¦противосудорожными ¦
¦являющиеся субстратами¦фенитоина, ¦препаратами, ¦
¦изоферментов CYP450 ¦фенобарбитала и других¦являющимися субстратами¦
¦ ¦противосудорожных ¦изоферментов CYP450,¦
¦ ¦лекарственных средств,¦необходимо осуществлять¦
¦ ¦являющихся субстратами¦периодический ¦
¦ ¦изоферментов CYP450¦мониторинг концентраций¦
¦ ¦(при одновременном¦противосудорожных ¦
¦ ¦применении с¦препаратов в крови. ¦
¦ ¦эфавирензом). ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Вальпроевая ¦Клинически значимого¦Коррекция дозы¦
¦кислота/эфавиренз (250¦влияния на¦эфавиренза не¦
¦мг 2 раза в сутки/600¦фармакокинетику ¦требуется. Пациенты¦
¦мг 1 раз в сутки) ¦эфавиренза не выявлено.¦должны находиться под¦
¦ ¦Ограниченные данные¦наблюдением для¦
¦ ¦показывают, что¦контроля судорожных¦
¦ ¦клинически значимое¦припадков. ¦
¦ ¦влияние на¦ ¦
¦ ¦фармакокинетику ¦ ¦
¦ ¦вальпроевой кислоты¦ ¦
¦ ¦отсутствует. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Вигабатрин/эфавиренз ¦Взаимодействие не¦Коррекция дозы одного¦
¦Габапентин/эфавиренз ¦изучалось. ¦из данных лекарственных¦
¦ ¦Клинически значимые¦средств не требуется. ¦
¦ ¦взаимодействия ¦ ¦
¦ ¦маловероятны, поскольку¦ ¦
¦ ¦вигабатрин и габапентин¦ ¦
¦ ¦выводятся исключительно¦ ¦
¦ ¦почками в неизмененном¦ ¦
¦ ¦виде и вряд ли будут¦ ¦
¦ ¦конкурировать, с¦ ¦
¦ ¦метаболизирующими ¦ ¦
¦ ¦ферментами и путями¦ ¦
¦ ¦выведения эфавиренза. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИДЕПРЕССАНТЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Сертралин/эфавиренз (50¦Сертралин: ¦Увеличение дозы¦
¦мг 1 раз в сутки/600 мг¦AUC: >>39% (>>27 -¦сертралина должно¦
¦1 раз в сутки) ¦>>50) ¦проводиться с учетом¦
¦ ¦Сmax: >>29% (>>15 -¦клинического ответа.¦
¦ ¦>>40) ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦Cmin: >>46% (>>31 -¦эфавиренза не¦
¦ ¦>>58) ¦требуется. ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦AUC: <--> ¦ ¦
¦ ¦Сmax: <<11% (<<6 -¦ ¦
¦ ¦<<16) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: <--> ¦ ¦
¦ ¦(индукция CYP3A4). ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Пароксетин/эфавиренз ¦Клинически значимого¦Коррекция дозы ни¦
¦(20 мг 1 раз в¦фармакокинетического ¦одного из данных¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦взаимодействия не¦лекарственных средств¦
¦сутки) ¦выявлено. ¦не требуется. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Флуоксетин/эфавиренз ¦Взаимодействие не¦Коррекция дозы ни¦
¦ ¦изучалось. Поскольку¦одного из данных¦
¦ ¦для флуоксетина¦лекарственных средств¦
¦ ¦характерен тот же¦не требуется. ¦
¦ ¦метаболический профиль,¦ ¦
¦ ¦что и для пароксетина,¦ ¦
¦ ¦т.е. он является мощным¦ ¦
¦ ¦ингибитором CYP2D6,¦ ¦
¦ ¦можно ожидать, что¦ ¦
¦ ¦флуоксетин также не¦ ¦
¦ ¦будет взаимодействовать¦ ¦
¦ ¦с эфавирензом. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов (норадреналина,¦
¦допамина) ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Бупропион/эфавиренз ¦Бупропион: ¦Увеличение дозы¦
¦(150 мг однократная¦AUC: >>55% (>>48 -¦бупропиона должно¦
¦доза (пролонгированного¦>>62) ¦проводиться с учетом¦
¦действия)/600 мг 1 раз¦Сmax: >>34% (>>21 -¦клинического ответа,¦
¦в сутки) ¦>>47) ¦однако доза не должна¦
¦ ¦Гидроксибупропион: ¦превышать максимально¦
¦ ¦AUC: <--> ¦рекомендуемую дозу.¦
¦ ¦Сmax: <<50% (<<20 -¦Коррекция дозы¦
¦ ¦<<80) ¦эфавиренза не¦
¦ ¦(индукция CYP2B6) ¦требуется. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦БЛОКАТОРЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Цетиризин/эфавиренз (10¦Цетиризин: ¦Коррекция дозы ни¦
¦мг однократная доза/600¦AUC: <--> ¦одного из данных¦
¦мг 1 раз в сутки) ¦Cmax: >>24% (>>18% -¦лекарственных средств¦
¦ ¦>>30%) ¦не требуется. ¦
¦ ¦Данные изменения не¦ ¦
¦ ¦расцениваются как¦ ¦
¦ ¦клинически значимые. ¦ ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦Клинически значимого¦ ¦
¦ ¦взаимодействия не¦ ¦
¦ ¦выявлено. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Дилтиазем/эфавиренз ¦Дилтиазем: ¦Вопрос о необходимости¦
¦(240 мг 1 раз в¦AUC: >>69% (>>55 -¦коррекции дозы¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦>>79) ¦дилтиазема решается с¦
¦сутки) ¦Сmax: >>60% (>>50 -¦учетом клинического¦
¦ ¦>>68) ¦ответа (см. инструкцию¦
¦ ¦Сmin: >>63% (>>44 -¦по медицинскому¦
¦ ¦>>75) ¦применению дилтиазема).¦
¦ ¦Деацетилдилтиазем: ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦AUC: >>75% (>>59 -¦эфавиренза не¦
¦ ¦>>84) ¦требуется. ¦
¦ ¦Сmax: >>64% (>>57 -¦ ¦
¦ ¦>>69) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>62% (>>44 -¦ ¦
¦ ¦>>75) ¦ ¦
¦ ¦N-монодеметилдилтиазем:¦ ¦
¦ ¦AUC: >>37%(>>17 - >>52)¦ ¦
¦ ¦Сmax: >>28% (>>7 -¦ ¦
¦ ¦>>44) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>37% (>>17 -¦ ¦
¦ ¦>>52) ¦ ¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦ ¦
¦ ¦AUC: <<11% (<<5 - <<18)¦ ¦
¦ ¦Сmax: <<16% (<<6 -¦ ¦
¦ ¦<<26) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: <<13% (<<1 -¦ ¦
¦ ¦<<26) ¦ ¦
¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦ ¦
¦ ¦Увеличение ¦ ¦
¦ ¦фармакокинетических ¦ ¦
¦ ¦параметров эфавиренза¦ ¦
¦ ¦не было расценено как¦ ¦
¦ ¦клинически значимое. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Верапамил, фелодипин,¦Взаимодействие не¦Вопрос о необходимости¦
¦нифедипин и никардипин ¦изучалось. ¦коррекции доз¦
¦ ¦Если эфавиренз¦блокаторов "медленных"¦
¦ ¦применяется ¦кальциевых каналов¦
¦ ¦одновременно с¦решается с учетом¦
¦ ¦каким-либо препаратом¦клинического ответа¦
¦ ¦из группы блокаторов¦(см. инструкции по¦
¦ ¦"медленных" кальциевых¦медицинскому применению¦
¦ ¦каналов, которые¦блокаторов "медленных"¦
¦ ¦являются субстратами¦кальциевых каналов). ¦
¦ ¦изофермента CYP3A4,¦ ¦
¦ ¦возможно снижение¦ ¦
¦ ¦концентрации этого¦ ¦
¦ ¦блокатора в плазме¦ ¦
¦ ¦крови. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Аторвастатин/эфавиренз ¦Аторвастатин: ¦Следует осуществлять¦
¦(10 мг 1 раз в¦AUC: >>43% (>>34- >>¦периодический ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦50) ¦мониторинг концентрации¦
¦сутки) ¦Сmax: >>12% (>>1 -¦холестерина в крови.¦
¦ ¦>>26) ¦Может потребоваться¦
¦ ¦2-Гидроксиаторвастатин:¦коррекция дозы¦
¦ ¦AUC: >>35% (>>13 -¦аторвастатина (см.¦
¦ ¦>>40) ¦инструкцию по¦
¦ ¦Сmax: >>13% (>>0 -¦медицинскому применению¦
¦ ¦>>23) ¦аторвастатина). ¦
¦ ¦4-гидроксиаторвастатин:¦Коррекция дозы¦
¦ ¦AUC: >>4% (>>0 - >>31) ¦эфавиренза не¦
¦ ¦Сmax: >>47% (>>9 -¦требуется. ¦
¦ ¦>>51) ¦ ¦
¦ ¦Общая активность¦ ¦
¦ ¦ингибиторов ¦ ¦
¦ ¦ГМГ-КоА-редуктазы: ¦ ¦
¦ ¦AUC: >>34% (>>21 -¦ ¦
¦ ¦>>41) ¦ ¦
¦ ¦Сmax: >>20% (>>2 -¦ ¦
¦ ¦>>26) ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Правастатин/эфавиренз ¦Правастатин: ¦Следует осуществлять¦
¦(40 мг 1 раз в¦AUC: >>40% (>>26 -¦периодический ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦>>57) ¦мониторинг концентрации¦
¦сутки) ¦Сmax: >>18% (>>59 -¦холестерина в крови.¦
¦ ¦<<12) ¦Может потребоваться¦
¦ ¦ ¦коррекция дозы¦
¦ ¦ ¦правастатина (см.¦
¦ ¦ ¦инструкцию по¦
¦ ¦ ¦медицинскому применению¦
¦ ¦ ¦правастатина). ¦
¦ ¦ ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦ ¦эфавиренза не¦
¦ ¦ ¦требуется. ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Симвастатин/эфавиренз ¦Симвастатин: ¦Следует осуществлять¦
¦(40 мг 1 раз в¦AUC: >>69% ( >>62 -¦периодический ¦
¦сутки/600 мг 1 раз в¦>>73) ¦мониторинг концентрации¦
¦сутки) ¦Сmax: >>76% (>>63 -¦холестерина в крови.¦
¦ ¦>>79) ¦Может потребоваться¦
¦ ¦Симвастатин кислота: ¦коррекция дозы¦
¦ ¦AUC: >>58% (>>39 -¦симвастатина (см.¦
¦ ¦>>68) ¦инструкцию по¦
¦ ¦Сmах: >>51% (>>32 -¦медицинскому применению¦
¦ ¦>>58) ¦симвастатина). ¦
¦ ¦Общая активность ¦Коррекция дозы¦
¦ ¦ингибиторов ¦эфавиренза не¦
¦ ¦ГМГ-КоА-редуктазы: ¦требуется. ¦
¦ ¦AUC: >>60% (>>52 -¦ ¦
¦ ¦>>68) ¦ ¦
¦ ¦Сmax: >>62% (>>55 -¦ ¦
¦ ¦>>78) ¦ ¦
¦ ¦(индукция CYP3A4) ¦ ¦
¦ ¦При одновременном¦ ¦
¦ ¦применении эфавиренза с¦ ¦
¦ ¦аторвастатином, ¦ ¦
¦ ¦правастатином или¦ ¦
¦ ¦симвастатином значения¦ ¦
¦ ¦AUC и Сmах эфавиренза¦ ¦
¦ ¦не изменяются. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Розувастатин/эфавиренз ¦Взаимодействие не¦Коррекция дозы ни¦
¦ ¦изучалось. ¦одного из данных¦
¦ ¦Розувастатин выводится¦лекарственных средств¦
¦ ¦в основном в¦не требуется. ¦
¦ ¦неизмененном виде через¦ ¦
¦ ¦желудочно-кишечный ¦ ¦
¦ ¦тракт с желчью, поэтому¦ ¦
¦ ¦взаимодействие с¦ ¦
¦ ¦эфавирензом не¦ ¦
¦ ¦ожидается. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Для перорального¦Этинилэстрадиол: ¦В дополнение к¦
¦применения: ¦AUC: <--> ¦гормональным ¦
¦Этинилэстрадиол +¦Сmax: <--> ¦контрацептивам должен¦
¦норгестимат/эфавиренз ¦Cmin: >>8% (<<14 -¦использоваться надежный¦
¦(0,035 мг + 0,25 мг 1¦<<25) ¦метод барьерной¦
¦раз в сутки/600 мг 1¦Норэлгестромин ¦контрацепции (см.¦
¦раз в сутки) ¦(активный метаболит): ¦раздел "Применение при¦
¦ ¦AUC: >>64% (>>62 -¦беременности и в период¦
¦ ¦>>67) ¦грудного ¦
¦ ¦Сmax: >>46% (>>39 -¦вскармливания"). ¦
¦ ¦>>52) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>82% (>>79 -¦ ¦
¦ ¦>>85) ¦ ¦
¦ ¦Левоноргестрел ¦ ¦
¦ ¦(активный метаболит): ¦ ¦
¦ ¦AUC: >>83% (>>79 -¦ ¦
¦ ¦>>87) ¦ ¦
¦ ¦Сmax: >>80% (>>77 -¦ ¦
¦ ¦>>83) ¦ ¦
¦ ¦Cmin: >>86% (>>80 -¦ ¦
¦ ¦>>90) ¦ ¦
¦ ¦(индукция метаболизма) ¦ ¦
¦ ¦Эфавиренз: клинически¦ ¦
¦ ¦значимого ¦ ¦
¦ ¦взаимодействия не¦ ¦
¦ ¦выявлено. Клиническая¦ ¦
¦ ¦значимость этих¦ ¦
¦ ¦эффектов неизвестна. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Пролонгированного ¦В течение 3 месяцев¦В дополнение к¦
¦действия для¦исследования не было¦гормональным ¦
¦внутримышечного ¦выявлено значимых¦контрацептивам должен¦
¦введения: ¦различий в отношении¦использоваться надежный¦
¦Депомедроксипрогестеро-¦фармакокинетических ¦метод барьерной¦
¦на ацетат¦параметров ¦контрацепции (см.¦
¦(ДМПА)/эфавиренз (150¦медроксипрогестерона ¦раздел "Применение при¦
¦мг ДМПА в/м однократно)¦между добровольцами,¦беременности и в период¦
¦ ¦получавшими АРВТ, с¦грудного ¦
¦ ¦эфавирензом, и¦вскармливания"). ¦
¦ ¦добровольцами, которые¦ ¦
¦ ¦не получали АРВТ. ¦ ¦
¦ ¦Во втором исследовании¦ ¦
¦ ¦были получены сходные¦ ¦
¦ ¦результаты, хотя¦ ¦
¦ ¦концентрации ¦ ¦
¦ ¦медроксипрогестерона в¦ ¦
¦ ¦плазме крови¦ ¦
¦ ¦различались в большей¦ ¦
¦ ¦степени. В обоих¦ ¦
¦ ¦исследованиях ¦ ¦
¦ ¦концентрации ¦ ¦
¦ ¦прогестерона в плазме¦ ¦
¦ ¦крови у добровольцев,¦ ¦
¦ ¦принимавших эфавиренз +¦ ¦
¦ ¦депомедроксипрогестеро-¦ ¦
¦ ¦на ацетат, оставались¦ ¦
¦ ¦низкими, что¦ ¦
¦ ¦соответствовало ¦ ¦
¦ ¦подавлению овуляции. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Имплантат: ¦Взаимодействие не¦В дополнение к¦
¦Этоногестрел/эфавиренз ¦изучалось. Можно¦гормональным ¦
¦ ¦ожидать снижения¦контрацептивам должен¦
¦ ¦экспозиции ¦использоваться надежный¦
¦ ¦этоногестрела (индукция¦метод барьерной¦
¦ ¦CYP3A4). В¦контрацепции (см.¦
¦ ¦пострегистрационный ¦раздел "Применение при¦
¦ ¦период наблюдения были¦беременности и в период¦
¦ ¦получены отдельные¦грудного ¦
¦ ¦сообщения об отсутствии¦вскармливания"). ¦
¦ ¦контрацептивного ¦ ¦
¦ ¦эффекта при применении¦ ¦
¦ ¦этоногестрела у¦ ¦
¦ ¦пациенток, принимавших¦ ¦
¦ ¦эфавиренз. ¦ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Иммунодепрессанты, ¦Взаимодействие не¦Может потребоваться¦
¦которые ¦изучалось. Можно¦коррекция дозы ¦
¦ ¦ожидать ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦метаболизируются ¦снижения экспозиции¦иммунодепрессанта. ¦
¦изоферментом CYP3A4¦иммунодепрессанта ¦Рекомендуется ¦
¦(например, циклоспорин,¦(индукция CYP3A4).¦осуществлять тщательный¦
¦такролимус, ¦Маловероятно, что¦мониторинг концентраций¦
¦сиролимус)/эфавиренз ¦указанные ¦иммунодепрессанта в¦
¦ ¦иммунодепрессанты будут¦крови в течение не¦
¦ ¦оказывать влияние на¦менее 2 недель (до¦
¦ ¦экспозицию эфавиренза. ¦установления стабильных¦
¦ ¦ ¦концентраций) с момента¦
¦ ¦ ¦начала терапии¦
¦ ¦ ¦эфавирензом или с¦
¦ ¦ ¦момента ее отмены. ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦ОПИОИДЫ ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Метадон/эфавиренз ¦Метадон: ¦Пациенты должны¦
¦(стабильная ¦AUC: >>52% (>>33 -¦находиться под¦
¦поддерживающая доза,¦>>66) ¦наблюдением для¦
¦35-100 мг 1 раз в¦Сmax: >>45% (>>25 -¦своевременного ¦
¦сутки/ 600 мг 1 раз в¦>>59) (индукция CYP3A4)¦выявления симптомов¦
¦сутки) ¦В исследовании с¦отмены. При¦
¦ ¦участием ¦необходимости дозу¦
¦ ¦ВИЧ-инфицированных ¦метадона следует¦
¦ ¦пациентов, которые¦увеличить, чтобы¦
¦ ¦вводили себе¦уменьшить выраженность¦
¦ ¦наркотические средства¦симптомов отмены. ¦
¦ ¦внутривенно, ¦ ¦
¦ ¦установлено, что¦ ¦
¦ ¦одновременное ¦ ¦
¦ ¦применение эфавиренза и¦ ¦
¦ ¦метадона приводило к¦ ¦
¦ ¦снижению концентрации¦ ¦
¦ ¦метадона в плазме крови¦ ¦
¦ ¦и к появлению симптомов¦ ¦
¦ ¦отмены опиатов. Чтобы¦ ¦
¦ ¦уменьшить выраженность¦ ¦
¦ ¦симптомов отмены, дозу¦ ¦
¦ ¦метадона увеличивали в¦ ¦
¦ ¦среднем на 22%. ¦ ¦
+-----------------------+-----------------------+-----------------------¦
¦Бупренорфин/налоксон/эф¦Бупренорфин: ¦Несмотря на снижение¦
¦авиренз ¦AUC: >>50% ¦экспозиции ¦
¦ ¦Норбупренорфин: ¦бупренорфина, случаев¦
¦ ¦AUC: >>71% ¦проявления симптомов¦
¦ ¦Эфавиренз: ¦отмены у пациентов не¦
¦ ¦Клинически значимого¦наблюдалось. Не¦
¦ ¦фармакокинетического ¦требуется коррекция¦
¦ ¦взаимодействия не¦дозы ни одного из¦
¦ ¦выявлено. ¦лекарственных средств¦
¦ ¦ ¦при одновременном¦
¦ ¦ ¦назначении бупренорфина¦
¦ ¦ ¦и эфавиренза. ¦
+-----------------------------------------------------------------------+
а 90% доверительные интервалы, если не указано другое.
b 95% доверительные интервалы.
УДФ - уридиндифосфат.
ГМГ-КоА-редуктаза -- 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Фармакодинамика:
Механизм действия:
Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (альфа, бета, гамма и дельта) клеток человека.
Противовирусная активность:
Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (IC90-95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л.
Резистентность:
Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в ОТ в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ.
Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в ОТ вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в ОТ в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в ОТ, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрестная резистентность:
Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в ОТ в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.
Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину.
Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (V108I) в ОТ. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину, на клеточных культурах.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия.
Фармакокинетика:
Всасывание:
У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmax) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmax и площади под кривой "концентрация-время" (AUС) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmax, минимальной концентрации (Cmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmax при достижении равновесной концентрации составляла 12,9+/-3,7 мкмоль/л, Cmin - 5,6+/-3,2 мкмоль/л, AUC - 184+/-73 мкмоль/л в час.
Влияние приема пищи на всасывание
При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и Сmax на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.
Распределение:
Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.
Метаболизм:
Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2Е1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.
Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения - 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1-уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение:
Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения.
Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.
ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ
Нарушение функции печени
При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степени печеночной недостаточности (классы В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. раздел "С осторожностью").
Нарушение функции почек
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").
Пол и расовая принадлежность
У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.
Пожилые пациенты
Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети
Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг не изучалось.
Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), Сmax составила 14.1 мкМ, Cmin - 5.6 мкМ и площадь под кривой "концентрация-время" - 216 мкМ в час.